Регуляция сна и бодрствования осуществляется чем

Регуляция сна и бодрствования. Фазы сна, их проявления и продолжительность

Центры сна и бодрствования эволюционно очень древние. Они постоянно конкурируют друг с другом и учитывают сенсорную нагрузку, время суток и физическое состояние организма для регуляции общего уровня активности. К ним относятся:

А) Ретикулярные ядра моста – главный центр бодрствования нашего мозга. Сюда поступают сигналы ото всех сенсорных систем. Далее происходит суммирование этих сигналов и оценка общего «сенсорного давления» на ЦНС. Далее сигналы от ретикулярных ядер широко распространяются по всей ЦНС (явление иррадиации), задавая ей тонус. То есть нас будит любой достаточно сильный сигнал любой модальности.

Б) Центральное серое вещество среднего мозга и ядра шва – главный центр сна нашего мозга. Эти структуры содержат серотонин в качестве медиатора, чьи функции связаны с тормозной модуляцией сенсорных входов. Аксоны ядер шва, как и аксоны ретикулярных ядер моста, расходятся по всей ЦНС и непосредственно тормозят центры бодрствования. Торможение коры происходит за счёт снижения активности глутаминергических нейронов таламуса.

В) Голубое пятно – вспомогательный центр бодрствования. Благодаря ему ретикулярные ядра моста могут оказывать влияние на главные центры сна. Это область норадренергических нейронов в верхней части моста, которая не даёт заснуть в стрессовых ситуациях.

Г) Супрохиазменные ядра переднего гипоталамуса – биологические часы, получающие информацию об общем уровне освещённости от зрительных нервов и настраивающиеся на суточные ритмы, влияют на ретикулярные ядра моста и ядра шва с центральным серым веществом, диктуя им, когда просыпатся, а когда засыпать.

Д) Ретикулярные ядра продолговатого мозга – вспомогательный центр сна. Они посылают в центральное серое вещество информацию о содержании в крови различных важных для мозга веществ. Таким образом, активация данных ядер может привести к сонному состоянию после приёма пищи, при болезни, физическом утомлении.

1) Быстрый (парадоксальный) сон характеризуется полным расслаблением мускулатуры, повышением температуры, частоты дыхания и сердцебиений, усилением потоотделением и повышением порога пробуждения, то есть торможение сенсорных входов достигает максимума. Также присутствуют быстрые движения глазных яблок, поэтому эту фазу также называют фазой БДГ (быстрых движений глаз). Продолжительность – суммарно 20% всей продолжительности сна.

В эту фазу происходит обработка информации, полученной во время бодрствования. Эта обработка является главной причиной возникновения сновидений.

Во время первого цикла фаза быстрого сна идёт около 5 минут, но потом увеличивается и в конечном итоге достигает возможного максимума (20-25 минут).

Источник

Регуляция сна и бодрствования осуществляется чем

Как бодрствование, так и сон представляют собой активные состояния головного мозга. Сон можно разделить на 5 стадий: 4 стадии медленного сна (NREM) и быстрый сон — сон с быстрыми движениями глазных яблок (REM). Состояние бодрствования в течение дня претерпевает значительные колебания. Эти физиологические флуктуации возникают вследствие смены различных влияний, обеспечивающих регуляцию ритма «сон — бодрствование».

Под влиянием так называемой гомеостатической регуляции, исходящей из области задних отделов переднего мозга, с увеличением депривации сна активность восходящей активирующей ретикулярной системы (ВАРС) и, соответственно, уровень бодрствования постоянно снижается, в то время как активность «центра засыпания» нарастает. Другая, циркадианная, регуляция («внутренние часы»), осуществляемая в надперекрестном ядре, независимо от поведения человека вызывает активацию ВАРС в ранние утренние часы. Засыпание с переходом от бодрствования к медленному сну осуществляется, с одной стороны, путем уменьшения активности ВАРС, а с другой — с помошью увеличения активности нейронов «центра засыпания» в переднем отделе гипоталамуса.

Эти влияния приводят, в конце концов, к гиперполяризации таламокортикальных нейронов и в результате — к изменению частоты их разрядов. На ЭЭГ регистрируются замедление основного ритма и появление сонных веретен. Переход от легкого к глубокому медленному сну (стадии 3—4) сопровождается появлением на ЭЭГ дельта-волн. Точные механизмы, регулирующие переход от медленного сна к REM-стадии, до конца не известны. Однако было установлено, что генерирование элементов REM-сна (быстрые движения глаз, атония мышц, активация коры на ЭЭГ) обеспечивается интеграцией холинергических нейронов в покрышке моста. ВАРС и «центры засыпания» представлены на рисунке.

На рисунке представлена фотография пациентки, которой в сомнологической лаборатории проводят полисомнографию, а на рисунке 7.3 — нормальная гипнограмма.

Сложное анатомо-физиологическое строение различных центров сна и бодрствования обусловливает многообразие нарушений этого цикла, которые иногда бывает очень трудно диагностировать и лечить. Однако у большинства пациентов с расстройствами сна речь идет не о структурном повреждении головного мозга, а о функциональном (в определенных ситуациях генетически детерминированном) нарушении баланса между влияниями, вызывающими сон и поддерживающими бодрствование. Инсомнии обычно бывают обусловлены гиперфункцией ВАРС (гиперактивностью).

651

Реже, преимущественно при органическом повреждении головного мозга, инсомния (которая в этом случае обозначается как агрипния) может быть вызвана недостаточностью влияний, вызывающих засыпание. Гиперсомнии развиваются в большинстве случаев вследствие усиления этих влияний, которое, как правило, связано с уменьшением объема сна и/или его фрагментацией (например, при синдроме апноэ во сне, см. ниже). Парасомнии представляют собой состояния диссоциации или расторможенности и определяются сочетанием ментальных, двигательных, электроэнцефалографических и вегетативных характеристик трех основных состояний человека: бодрствование, медленный и быстрый сон. При классических парасомниях медленного сна у больного обнаруживаются только элементы бодрствования и медленного сна.

Индивидуальная потребность в сне, обусловленная генетическими факторами, составляет в среднем 7—8 ч и может колебаться в пределах от 4 до 11 ч. «Внутренние часы» человека установлены примерно на 24,1—24,2 ч и должны все время сверяться с внешними ориентирами. Лицам 60—80 лет требуется 6—6,5 ч сна ночью, а иногда они спят некоторое время и днем. Кроме того, у пожилых людей удлиняется время засыпания, чаще возникают периоды ночного бодрствования, а 50% лиц старше 70 лет спонтанно просыпаются до 7 часов утра. 60% мужчин и 40% женщин старше 65 лет регулярно храпят.

С помощью сомнографии и актиграфии (регистрации мышечной активности во время ночного сна) можно регистрировать ряд аномалий, например, недостаточный сон при вахтовом графике труда или гиперсомнию при стволовом инсульте.

Согласно Международной классификации, различают около 80 различных расстройств сна, которые можно объединить в три основные группы.
Инсомнии — нарушения засыпания и сна, а также ранние пробуждения, которые сопровождаются субъективными жалобами на недостаточную глубину, продолжительность и качество сна. В течение дня пациенты с инсомнией быстро утомляются, недостаточно энергичны, у них снижены концентрация внимания, память, трудоспособность, развивается раздражительность. Повышенная склонность к засыпаниям, как правило, не характерна.

Гиперсомнии проявляются непреодолимой сонливостью днем с повышенной склонностью к засыпаниям. Часто, но не всегда к этим симптомам присоединяется увеличение продолжительности сна свыше 24 ч (гиперсомния в узком смысле слова). Нередко у таких пациентов наблюдаются ошибки при выполнении автоматических действий — поездка на автомобиле не в то место, в которое планировалось, или насыпание соли в кофе, совершаемые в состоянии «полусна» и забываемые в дальнейшем. К возможным последствиям гиперсомнии относятся головная боль, нарушение концентрации внимания и памяти, раздражительность и несчастные случаи.

Парасомнии представляют собой ряд феноменов двигательного (например, хождение во сне), ментального (например, ночные кошмары) или вегетативного (например, повышенная ночная потливость) характера, которые развиваются во время сна. Парасомнии классифицируются обычно в зависимости от стадии сна, на которой они появляются (фаза засыпания, медленный сон, быстрый сон, переходные фазы).

Нарушения ритма сна и бодрствования представляют собой расстройства циркадианного ритма, вызванные эндогенными или экзогенными факторами, которые проявляются инсомнией ночью, гиперсомнией днем, нарушением концентрации внимания и памяти.

Источник

Регуляция сна и бодрствования осуществляется чем

youtube1

yt1

Регуляция сна и бодрствования.

В регуляцию цикла сон\бодрствование осуществляется с помощью следующих механизмов:
1) Механизмы внутрисуточного ритма активность-покой.
2) Механизмы восходящей активации (бодрствование).
3) Механизмы обычного (медленного) сна.
4) Механизмы парадоксального сна.

Читайте также:  Новорожденный вздрагивает во сне при прикосновении

Определяется по характеру температуры тела. Когда фактор накапливается, человек засыпает, и лишь физическая нагрузка может заставить его бодрствовать некоторое время.
Наше состояние в данный момент определяется алгебраической суммой двух кривых. В каждом эпизоде сна интенсивность медленноволновой фазы (светлая штриховка) постепенно снижается, а быстрой (парадоксальной) – возрастает. W – бодрствование, S – сон.

Механизмы бодрствования, медленного сна.
Во время бодрствования происходит тоническая деполяризация коры головного мозга.

Существует несколько систем, регулирующих бодрствование. Это:
1) Система голубого пятна (медиатор – норадреналин).
2) Педункулопонтийная область моста (медиатор – ацетилхолин).
3) Ядра шва (медиатор – серотонин).
4) Мезэнцефалическая ретикулярная формация (медиатор – глутамат).
5) Вентральная тегментальная область, а также компактная часть черного вещества (медиатор – дофамин).
6) Задний латеральный таламус (пептид гипокритий – орексин).
7) Туберо-маммилярное ядро (медиатор – гистамин).
8) Базальная часть переднего мозга (медиатор – ацетилхолин).
9) Супрахиазмальные ядра.
10) Медиальная префронтальная кора.

Системы восходящей активации.
1. Классический путь: из таламических ядер глутамат поступает в кору.
2. Вентральный путь: по медиальному пучку переднего мозга, из базальные ядер в кору поступают холинергические импульсы.

Система медленного сна.
Во время медленного сна кора находится в состоянии тонической гиперполяризации. Первично происходит ослабление центров, отвечающих за бодрствование. Далее включается тормозная система и усиливает торможение этих центров. Во время сна нейроны работают в режиме пачка- пауза.

Системы торможения:
1) Передний таламус, преоптическое ядро, в которых находятся ГАМК-нейроны. Стоит отметить, что клетки этой области имеют длинные аксоны, в везикулах которых находится пептид галантин; он придает импульсам дополнительную силу и продолжительность.
2) Короткоаксонные холинергические клетки в I-II слоях коры головного мозга
3) Торможение происходит также при подаче импульсов на пирамидальный корково-таламический нейрон, во время чего возникают пучки деполяризующих сигналов на таламус.

Несмотря на глубокое торможение, передача информации не прекращается: наблюдаются кальциевые спайки на фоне гиперполяризации (колебания мембраны).
Во время медленного сна головной мозг восстанавливает метаболический баланс, баланс электролитов. Субъективное ощущение выспанности наступает восле восстановленияитих параметров, то есть через 2-4 цикла сна.

Источник

Регуляция сон-бодрствование

Уже в самых ранних исследованиях механизмов сна четко намечаются две основные точки зрения на эту проблему. Первая – сон возникает в результате активного процесса, возбуждения определенных структур («центров сна»), которое вызывает общее снижение функций организма (активные теории сна). Вторая – это пассивные теории сна, или теории деафферентации, согласно которым сон наступает пассивно в результате прекращения действия каких-то факторов, необходимых для поддержания бодрствования. Различия между этими направлениями удачно определил Н. Клейтман, писавший, что «заснуть» и «не суметь остаться бодрствующим», – это не одно и то же, так как первое предполагает активное действие, а второе – пассивное устранение активного состояния.

Первыми экспериментальными исследованиями, свидетельствующими о существовании центра сна, явились работы В. Гесса. Показав, что слабое электрическое раздражение четко ограниченной области промежуточного мозга у подопытных кошек вызывало сон со всеми подготовительными фазами (потягивание кошки, умывание, принятие характерной позы), В. Гесс высказал предположение, что существует центр, возбуждение которого обеспечивает наступление естественного сна. В дальнейшем опыты В. Гесса были подтверждены многочисленными исследователями, которые вызывали наступление сна у подопытных животных при помощи электрического и химического раздражения гипоталамуса и прилежащих структур, и теория о центре сна получила значительное признание.

Однако против подобного локализационистского объяснения механизма возникновения сна решительно выступал И.П. Павлов. Он рассматривал сон как результат торможения коры больших полушарий; при этом его теория сна не исключала участия и подкорковых структур в возникновении сна.

С. Рэнсон пришел к выводу о том, что гипоталамус является центром «интеграции эмоционального выражения» и сон наступает в результате периодического снижения активности этого центра бодрствования.

Открытие Дж. Моруцци и X. Мэгуном в 1949 г. восходящего активирующего влияния неспецифической ретикулярной системы (ВРАС) значительно усилило позиции пассивных теорий сна. Поддержание бодрствующего состояния объяснялось теперь тоническим влиянием ВРАС. Дальнейшие исследования привели к открытию и других активирующих систем – диффузной и специфической таламической систем и активирующих структур заднего гипоталамуса (см. гл. 8).

Одна из попыток создания единой теории сна была предпринята П.К. Анохиным [1945, 1968]. Состояние сна он представлял как результат проявления целостной деятельности организма, строго координирующей корковые и подкорковые структуры в единую функциональную систему. В своей гипотезе П.К. Анохин исходил из того, что гипоталамические «центры сна» находятся под тоническим угнетающим влиянием со стороны коры больших полушарий. Именно поэтому при ослаблении этого влияния вследствие снижения рабочего тонуса корковых клеток («активный сон» по Павлову) гипоталамические структуры как бы «высвобождаются» и определяют всю ту сложную картину перераспределения вегетативных компонентов, которая характерна для состояния сна. При этом гипоталамические центры оказывают угнетающее влияние на восходящую активирующую систему, прекращая доступ в кору всего комплекса активирующих воздействий (и наступает «пассивный сон» по Павлову). Эти взаимодействия представляются циклическими, поэтому состояние сна может быть вызвано искусственно (или в результате патологического процесса) воздействием на любую часть этого цикла (рис. 13.1).

В настоящее время после открытия целого ряда активирующих и синхронизирующих структур мозга, а также многочисленных пептидов и нейротрансмиттеров (см. далее), участвующих в регуляции цикла «сон–бодрствование», эта схема наполняется новым содержанием.

В 1953 г. Е. Азеринский и Н. Клейтман открыли феномен «быстрого» сна, и тем самым – новую эру в изучении сна. Если раньше пассивные и активные теории регуляции сна рассматривали бодрствование как состояние, противоположное сну, а сон сам по себе считался единым феноменом, то теперь идея монолитного сна оказалась разрушенной и стали изучаться механизмы как медленного, так и быстрого сна. В итоге в настоящее время регуляторные процессы медленного сна связываются со структурами промежуточного мозга, а быстрого сна – главным образом со стволовыми структурами моста.

В 60–70 гг. М. Жуве, основываясь на обширных исследованиях с пересечениями и повреждениями мозга, а также фармакологических и нейроанатомических данных, предложил моноаминергическую теорию регуляции цикла «сон–бодрствование», согласно которой медленный и быстрый сон связаны с активностью различных групп моноаминергических нейронов – в регуляцию медленного сна включены серотонинергические нейроны комплекса шва, в то время как норадренергические нейроны ответственны за наступление быстрого сна. Впоследствии было показано участие различных нейротрансмиттеров в регуляции медленного и быстрого сна. В табл. 13.1 представлены эти данные [Drucker-Colin, Merchant-Nancy, 1995].

Различие механизмов медленного и быстрого сна подтверждается также и в нейрогуморальных концепциях сна, основоположником которых является А. Пьерон. Еще в начале текущего столетия, на основании результатов своих экспериментов на собаках, у которых сон вызывался введением спинномозговой жидкости других собак, лишенных сна в течение нескольких суток, А. Пьерон предположил, что наступление сна связано с накоплением в организме определенных веществ (гипнотоксинов). Впоследствии «фактор сна» многочисленные исследователи выделяли из спинномозговой жидкости, крови и мочи различных животных, и с каждым годом увеличивался список обнаруженных в организме веществ, связанных со сном. В табл. 13.2 представлены все пептиды, изучавшиеся на предмет влияния на сон. Р. Друкер-Колин и Н. Мерчант-Нэнси [Drucker-Colin, Merchant-Nancy, 1995], суммировав полученные данные, объясняют обилие этих веществ тем, что все они действуют через посредство какого-то еще неизвестного механизма, ответственного за наступление сна, а единственного фактора сна в понимании А. Пьерона реально не существует.

Ко всем перечисленным веществам нужно добавить мелатонин, который выделяется эпифизом только ночью и также играет важную роль в поддержании сна (о механизме действия различных групп веществ на сон см. обзор [Lemoine, Allain, 1996]).

Таким образом, результаты обширных нейрофизиологических, нейрохимических и нейрогуморальных исследований свидетельствуют не только о сложности и многообразии взаимодействия различных факторов в регуляции цикла «сон–бодрствование», но и о различии механизмов медленного и быстрого сна.

Источник

Нейрохимические механизмы регуляции сна и бодрствования: роль блокаторов гистаминовых рецепторов в лечении инсомнии

Открытие Н. Mougoun и D. Morruzzi в конце 1940-х гг. ретикулярной формации ствола головного мозга подтвердило, что нормальное функционирование таламо-кортикальной системы мозга, обеспечивающее весь спектр сознательной деятельности человека, возможно только при наличии мощных тонических воздействий со стороны определенных подкорковых структур, называемых активирующими. Прямое изучение нейронов, вовлеченных в регуляцию цикла «сон – бодрствование», проведенное во второй половине минувшего столетия, показало, что благодаря этим воздействиям мембрана большинства кортикальных нейронов в бодрствовании деполяризована на 5–10 мВ по сравнению с потенциалом покоя (-68/-70 мВ). Только в таком состоянии тонической деполяризации эти нейроны способны обрабатывать информацию и отвечать на сигналы, приходящие к ним от других нервных клеток, как рецепторных, так и внутримозговых. Таких систем тонической деполяризации, или восходящей активации мозга (их можно условно назвать «центрами бодрствования»), несколько – по-видимому, не менее десяти; они расположены на всех уровнях мозговой оси и выделяют различные химические медиаторы. Детали строения и функционирования этих систем подробно изложены в ряде недавних русскоязычных обзоров [1–5].

Читайте также:  Откровение иоанна богослова в современном толкование

Особую роль в поддержании бодрствования играет гистаминергическая система, расположенная в туберомамиллярном (бугорково-сосцевидном) ядре заднего гипоталамуса [6–9]. По методическим причинам точная локализация этой системы и ее проекций в головном мозге крыс была описана позже, чем систем других мозговых аминов, – лишь в 1983–1984 гг. – японскими и американскими авторами. А в 1988 г. в лаборатории M. Jouvet был обнаружен гистаминергический «arousal-механизм» в гипоталамусе кошки [10].

Туберомамиллярное ядро – это единственный источник гистамина в головном мозге позвоночных. Подобно большинству других активирующих систем, гистаминергическая система туберомамиллярного ядра устроена по «древовидному» принципу: очень небольшое количество нейронов (в мозге крысы – лишь 3–4 тыс., в мозге человека – 64 тыс.) иннервирует миллиарды клеток новой, древней коры и подкорковых структур за счет колоссального ветвления своих аксонов (каждый аксон образует сотни тысяч ответвлений). Наиболее мощные восходящие проекции направляются в нейрогипофиз, близлежащие дофаминсодержащие области вентральной покрышки среднего мозга и компактной части черной субстанции, базальную область переднего мозга (крупноклеточные ядра безымянной субстанции, содержащие ацетилхолин и гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК)), стриатум, неокортекс, гиппокамп, миндалину и таламические ядра средней линии, а нисходящие – в мозжечок, продолговатый и спинной мозг.

Тщательные нейроморфологические исследования, проведенные в лаборатории M. Jouvet и в других лабораториях на мозге кошки и крысы, показали, что гистаминергические нейроны туберомамиллярного ядра проецируются также на латеродорзальное и педункулопонтинное ядра мезопонтинной покрышки, выделяющие ацетилхолин, синее (голубое) пятно, продуцирующее норадреналин, на дорзальные ядра шва, синтезирующие серотонин (рис. 1) [11]. В свою очередь гистаминергические нейроны туберомамиллярного ядра получают афференты от инфралимбической коры, латеральной области перегородки, преоптической области переднего гипоталамуса, адренергических клеток С1–С3, норадренергических нейронов А1–А3 и серотонинергических клеток В5–В9. Интересно, что лишь одиночные волокна достигают туберомамиллярного ядра от норадреналинсодержащих клеток синего пятна и дофаминсодержащих нейронов вентральной покрышки среднего мозга и компактной части черной субстанции [7]. Однако при болезни Паркинсона, связанной с разрушением дофаминергической передачи, наблюдается двукратное повышение концентрации гистамина, поступающего из туберомамиллярного ядра в компактную часть черной субстанции и ее проекцию – бледный шар.

Исключительно важны взаимосвязи между гистаминергической и орексин/гипокретинергической системами мозга. Медиаторы этих двух систем действуют синергично, играя уникальную роль в поддержании бодрствования. Орексин/гипокретинсодержащие нейроны располагаются в заднелатеральном гипоталамусе и перифорникальной области, в непосредственной близости от гистаминовых нейронов туберомамиллярного ядра. Оба ядра частично перекрываются и образуют функциональное единство. Оба пептида орексина (гипокретина) возбуждают гистаминовые нейроны через свои рецепторы 2-го типа и активацию натрий-кальциевого ионного обмена. Орексин часто солокализуется с динорфином, который также может участвовать в возбуждении гистаминергических нейронов путем подавления ГАМКергического тормозного пути. Однако гистаминовые нейроны, по-видимому, не влияют на возбудимость орексиновых нейронов, так что взаимодействие этих двух систем носит односторонний характер [12].

Таким образом, можно сказать, что гистаминергическая и другие аминергические системы межуточного, среднего мозга и ствола обладают весьма значительным сходством в своей морфологии, клеточной и системной физиологии. Обладая множественными взаимными связями, они формируют самоорганизующуюся сеть, своего рода «оркестр», в котором орексиновые (гипокретиновые) нейроны играют роль дирижера, а гистаминовые – первой скрипки [9].

Как известно, гистамин образуется из аминокислоты гистидина, поступающей в организм с белковой пищей. В отличие от гистамина, гистидин проходит гематоэнцефалический барьер и захватывается белком-транспортером аминокислот, переносящим его внутрь тела нейрона или варикозного расширения аксона (рис. 2). Нейроны туберомамиллярного ядра экспрессируют фермент гистидиндекарбоксилазу (ГДК), отщепляющий от молекулы гистидина карбоксил и превращающий ее в гистамин. ГДК наиболее активен в соме, но проявляется также и в варикозных расширениях, и в нервных окончаниях. Фактором ограничения скорости синтеза гистамина является тканевая концентрация его предшественника, гистидина. Гистамин переносится в везикулы с помощью особого белка, называемого везикулярным моноаминным транспортером 2-го типа (ВМАТ-2), и там накапливается. Эти везикулы располагаются не только в клеточных телах, но и в варикозных расширениях аксонов. При возникновении потенциала действия гистамин выделяется Ca++-зависимым путем. Выделившийся в синаптическую щель или межклеточное пространство гистамин, не связавшийся с рецептором, инактивируется путем метилирования с помощью фермента гистаминметилтрансферазы (синтезируемого постсинаптически или в глии), превращающей его в телеметилгистамин. Последний подвергается окислительному деаминированию с помощью фермента моноаминооксидазы типа Б (МАО-Б), превращаясь в t-метил-имидазолуксусную кислоту. Механизма обратного захвата для гистамина не существует. Обычно период полужизни нейронального гистамина составляет около получаса, но он может резко укорачиваться под воздействием внешних факторов, например стресса [7, 13].

Известно 4 типа метаботропных рецепторов гистамина, связанных с G-белками: два возбудительных (Н₁ и Н₂) и два тормозных (Н₃ и Н₄). Рецепторы Н₁–Н₃ повсеместно представлены в головном мозге, а рецептор Н₄ – главным образом в спинном. Активация постсинаптических рецепторов Н₁ или Н₂, расположенных на соме нейронов-мишеней, запускает внутриклеточные молекулярные каскады, связанные с аденозинтрифосфатом, аденилилциклазой и циклическим аденозинмонофосфатом, повышает клеточную активность и возбудимость, либо снижая фоновый ток утечки К + (IKL) или постгиперполяризационный ток (IAHP), либо повышая активируемый гиперполяризацией катионный ток (IH). Гистамин также взаимодействует с полиаминной областью NMDA (N-метил-D-аспартатного) рецептора, модулируя возбудительные постсинаптические потенциалы (excitatory post-synaptic potential, EPSPs) (рис. 3) [14]. Пресинаптические ауто- и гетерорецепторы типа Н₃ могут располагаться на соме, аксонах и дендритах, тормозя синтез и выделение гистамина и других передатчиков. Что касается Н₃ постсинаптических рецепторов, находящихся на соме клеток-мишеней, то, например, в стриатуме они встречаются часто в паре с дофаминовыми рецепторами D₂, понижая их сродство с лигандами. Интересным свойством Н₃-рецепторов является их высокая конститутивная активность, то есть спонтанная активность в отсутствие гистамина, которая играет важную роль в головном мозге. Н₃-рецепторы участвуют в регуляции сна – бодрствования и когнитивных функций путем модуляции выброса или синтеза гистамина и других нейропередатчиков. Уже несколько обратимых агонистов Н₃-рецепторов, способных блокировать их спонтанную активность, проходят клинические испытания у больных шизофренией, эпилепсией, нарколепсией, ожирением и болезнью Альцгеймера. Другим отличительным свойством является множественность изоформ этого рецептора, происходящих из общего гена и образующихся за счет альтернативного сплайсинга [13].

Интересно, что кроме нейрональных, тучных и микроглиальных клеток гистаминдекарбоксилазу экспрессируют клетки эпендимы головного мозга. Этот гистамин может быть вовлечен в регуляцию образования стволовых клеток, расположенных под эпендимальным слоем. Нейрональные стволовые клетки in vitro реагируют на лиганды рецепторов Н₁ и Н₂ [13].

Гистаминергические нейроны являются ритмоводителями и демонстрируют регулярные спонтанные низкочастотные разряды (1–4 Гц). При пробуждении и поведенческой активации их частота возрастает, при засыпании и медленном сне – снижается, при быстром сне – исчезает (рис. 4). Торможение гистаминергических нейронов во сне опосредуется ГАМКергическими нейронами «центра сна» в вентро-латеральной преоптической области (ventrolateral preoptic nucleus, VLPO) [13]. Кроме того, на нейроны туберомамиллярного ядра оказывают воздействие тормозные нейропептиды – галанин и эндоморфин. Гистаминергических рецепторов на клетках VLPO нет, так что взаимодействие этих двух систем – гистаминергического «центра бодрствования» туберомамиллярного ядра и ГАМКергического «центра сна» вентро-латеральной преоптической области – носит односторонний характер. Считается, что такое взаимодействие гистаминовой системы с активирующей (орексинергической) и тормозной (ГАМКергической) придает дополнительную устойчивость всему механизму.

Читайте также:  Какой сон у детей в 2 месяца

Нейрональный гистамин участвует во множестве функций мозга: поддержании гомеостаза мозговой ткани, регуляции некоторых нейроэндокринных функций, поведения, биоритмов, репродукции, температуры и массы тела, энергетического обмена и водного баланса, в реакции на стресс. Кроме поддержания бодрствования, мозговой гистамин участвует в сенсорных и моторных реакциях, регуляции эмоциональности, обучении и памяти [13].

Впервые предположения о том, что гистамин является «гормоном бодрствования», появились после того, как были обнаружены побочные снотворные эффекты первого поколения антигистаминных препаратов, проходящих гематоэнцефалический барьер (дифенгидрамин). Далее было обнаружено, что нейроны туберомамиллярного ядра активны только в состоянии бодрствования, но не сна. Наконец, воздействие на гистаминергическую систему путем либо введения антагонистов Н₃-рецепторов, которые ее активируют, либо введения альфа-фторметилгистидина, блокирующего синтез гистамина, либо удаления гена ГДК нарушает цикл бодрствования – сна у нокаутных мышей [13]. Из всех ныне известных нейронных систем именно гистаминергическая наиболее чувствительна к изменению уровня бодрствования
[8, 15].

Гистаминергическая система играет важную роль в формировании нарколептического фенотипа. Хотя само заболевание связано с недостаточностью орексиновой передачи, в опытах на собаках-«нарколептиках» было показано, что во время катаплексических приступов активность гистаминергических нейронов сохраняется, в то время как серотонинергических – резко снижается, а норадренергических – вовсе прекращается [18]. При этом антагонисты Н₃-рецепторов снижают избыточную сонливость и частоту катаплексических приступов, блокируя, по-видимому, тормозные ауторецепторы, обеспечивающие отрицательную обратную связь, что приводит к увеличению выброса гистамина в синаптические щели. Уже несколько веществ такого рода проходят клинические испытания в качестве лекарственных средств для лечения нарколепсии [14].

Кроме этого, модуляция гистаминергической системы может быть использована для лечения и других нарушений цикла «сон – бодрствование». Так, трициклический антидепрессант доксепин не только тормозит обратный захват норадреналина и серотонина, но и является антагонистом рецепторов Н₁ и Н₂ и, вследствие этого, с успехом применяется для лечения инсомнии у пожилых больных. Наоборот, избыточная сонливость может быть подавлена введением антагонистов Н₃-рецепторов [14].

Инсомния является самым распространенным нарушением сна и, по разным данным, представляет серьезную проблему для 12–22% населения. Фармакотерапия нарушений сна, несмотря на большое количество снотворных препаратов, остается сложной задачей. В целом гипнотики можно разделить на pro S (pro sleep) – для сна – и anti W (anti wake) – против бодрствования [19, 20]. В настоящее время большинство снотворных препаратов относят к pro sleep группе. Они в основном представлены снотворными средствами, воздействующими на постсинаптический ГАМКергический комплекс. Сюда входят барбитураты, бензодиазепины и Z-препараты (зопиклон, золпидем и залеплон). В этой связи представляется интересным проанализировать существующий опыт использования в качестве гипнотика типичного anti W препарата – доксиламина сукцината (Донормил).

Доксиламина сукцинат является антагонистом Н₁-гистаминовых рецепторов, с временем достижения максимальной концентрации в плазме, равным 2 часам, и периодом полувыведения 10 часов. Примерно 60% доксиламина выводится с мочой в неизмененном виде, а его метаболиты неактивны.

Был проведен ряд исследований по применению этого препарата в качестве снотворного средства. В одном из них, рандомизированном двойном слепом с 3 параллельными группами, сравнивалась эффективность и переносимость доксиламина сукцината (15 мг) с золпидемом (10 мг) и плацебо при лечении инсомнии (с изучением синдрома отмены) [21]. В исследовании приняли участие 338 пациентов в возрасте от 18 до 73 лет. С одной стороны, результаты подтвердили превосходство доксиламина над плацебо в отношении снотворного действия, с другой – показали сопоставимую эффективность доксиламина и золпидема, подтвердили хорошую переносимость доксиламина и золпидема и не выявили синдрома отмены при прекращении приема доксиламина.

Нами было проведено открытое несравнительное исследование препарата Донормил с целью оценки его эффективности и безопасности у больных инсомнией [22]. С помощью анкетного метода, психологических тестов, полисомнографии было обследовано 50 больных инсомнией в возрасте от 24 до 60 лет (средний возраст 56,6 лет) до и после 10-дневного курса лечения Донормилом (15 мг на ночь). Результаты исследования показали, что после терапии Донормилом улучшились такие субъективные характеристики сна, как продолжительность сна, качество сна и утреннего пробуждения, снизилось количество ночных пробуждений и длительность засыпания. Объективные полисомнографические исследования подтвердили «субъективную» эффективность Донормила, о чем свидетельствуют: уменьшение длительности засыпания; увеличение длительности сна; увеличение времени фазы быстрого сна; улучшение индекса качества сна. Переносимость терапии была хорошей – ни один пациент не отметил каких-либо побочных эффектов, все пациенты полностью прошли планируемый курс лечения. Кроме того, на фоне лечения Донормилом не было отмечено ухудшения течения сопутствующих соматических и неврологических заболеваний.

В рандомизированном двойном слепом перекрестном плацебоконтролируемом исследовании изучалось влияние доксиламина на структуру сна и состояние когнитивных функций, памяти и скорости реакций при однократном приеме 15 мг доксиламина сукцината или плацебо у здоровых добровольцев [23]. В ходе исследования было выявлено, что показатели общей продолжительности сна, числа пробуждений во время сна, длительности четвертой фазы первого цикла сна и парадоксальной фазы первого цикла сна, количество циклов сна (смены фаз глубокого и парадоксального сна) в группе доксиламина и плацебо не отличались. После приема доксиламина значительно снижалась общая продолжительность пробуждений во время сна. Прием доксиламина приводил к значительному укорочению первой стадии и удлинению второй стадии. При этом доксиламин не влиял на продолжительность третьей и четвертой стадий и фазы быстрого сна. Более подробный анализ показал, что после приема доксиламина в сравнении с плацебо значительно улучшалось качество и увеличивалась глубина сна, тогда как ясность сознания и состояние при пробуждении при приеме препарата и плацебо не отличались. При приеме доксиламина ни у одного из 18 испытуемых не отмечено каких-либо изменений кратковременной памяти и скорости реакций. При проведении данного исследования не наблюдалось каких-либо нежелательных явлений.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют об эффективности и безопасности использования Донормила при нарушениях сна и широких возможностях его применения. Отсутствие эффекта последействия и, что немаловажно, доступность препарата позволяют применять Донормил для ситуационного приема в условиях стресса при развитии адаптационной формы инсомнии. По данным Американской ассоциации медицины сна (American Academy of Sleep Medicine), 20% населения испытывают острую инсомнию по крайней мере раз в год, а 90% – по крайней мере раз в жизни. Персистирование стресса и связанные с ним нарушения сна являются ведущим фактором хронификации инсомнии. Проведенные нами исследования показали, что разовый прием снотворных средств после острого эмоционального стресса полностью нивелировал негативное влияние последнего на структуру сна, а также отмеченное после стресса увеличение частоты сердечных сокращений и вариабельности сердечного ритма. Более качественный сон приводил к улучшению показателей бодрствования (по результатам тестов для оценки внимания, памяти, тонкой моторики рук) [24]. Таким образом, коррекция параметров ночного сна в условиях стресса нейтрализует негативные воздействия стресса, повышает адаптивные возможности человека и является профилактикой развития хронической инсомнии.

Еще одним важным показанием к применению Донормила представляется инсомния на фоне лекарственной зависимости. Наиболее частой причиной возникновения данной формы инсомнии является длительный прием снотворных средств, воздействующих на постсинаптический ГАМКергический комплекс, в большинстве случаев бензодиазепинов. При данном расстройстве один из этапов лечения – перевод пациента на снотворный препарат другой химической группы, в качестве которого с успехом может быть использован Донормил, так как он является антагонистом рецепторов другого нейромедиатора. Следует отметить, что Донормил можно использовать во время беременности, по результатам адекватных и хорошо контролируемых исследований [25].

Между тем Донормил, не обладающий миорелаксирующим действием, с осторожностью должен применяться в случаях подозрения на наличие синдрома обструктивного апноэ сна, что особенно актуально у пожилых больных, так как у данной категории пациентов эта болезнь часто протекает субклинически и может быть диагностирована только при проведении полисомнографических исследований [25].

Таким образом, многообразие систем, участвующих в организации состояний сна и бодрствования, позволяет успешно использовать для коррекции инсомнии препараты, воздействующие на различные рецепторные комплексы, в том числе входящие в состав одной из наиболее важных активирующих систем головного мозга – гистаминергической.

Источник

Поделиться с друзьями
admin
Онлайн энциклопедия
Adblock
detector